Подолье считалось частью Древнерусского государства, Галицко-Волынского княжества в Средние века. В летописи данного княжества локация упоминается как «Низовья», описывается во временном периоде XII века. Территория была впоследствии захвачена монголами, Золотой ордой в XIII веке. Ориентировочно с 1363 года она стала частью Великого княжества Литовского. Это произошло после событий при Синих Водах. Уже в 1430 году на локацию вторглись польские захватчики. Против оных выступили люди, организовав Бакотское восстание, длившееся в период 1431–1434 годы. Но оно было подавлено, после чего территории Подолья были присвоены Польшей. К оным отнеслись населенные пункты Каменец, Смотрич, Бакота, Скала. Эти города представляли собой ранее Западное Подолье. В 1434 году здесь было организовано административно-территориальное устройство, а также Подольское воеводство. В его составе находились Каменецкий, Летичевский, Червоноградский уезды. В составе Великого княжества Литовского оставалось Восточное Подолье.
К середине XV века Подолье перестало быть автономной территорией, в 1566 году на этой основе было создано Брацлавское воеводство. Оное предусматривало Брацлавский, Винницкий, Звенигородский уезды. До 1598 года центром был город Брацлав, затем Винница. В составе Речи Посполитой западная и восточная территории Подолья были с 1569 года. В процессе восстания Хмельницкого на локациях сформировалось полково-сотенное устройство. В условиях Восточного Подолья были организованы Брацлавский, Кальницкий полки. В составе Речи Посполитой Подолье оставалось в соответствии с Андрусовским перемирием.
В период польско-турецкой войны, проходившей с 1672 по 1676 годы, территории Подолья были разорены и разграблены. Крымско-татарские набери существенно повлияли на богатство данного края. В период с 1672 по 1699 годы территория находилась в составе Османской империи. В условиях оного был образован Подольский эялет с центром в Каменце. Но в соответствии с Карловицким миром локация вновь отошла Речи Посполитой. При первом разделе Речи Посполитой, проходившем в 1772 году, территория западнее реки Збруч была отведена Габсбургской монархии. Восточная и большая часть Западного Подолья в 1793 году отошла Российской империи. В условиях оной была создана Подольская губерния. Территории западнее реки Збручпо условиям Шенбруннского мира стала Тарнопольским округом в составе Российской империи. К 1815 году по результатам Венского конгресса данный округ был присоединен к Австрии. После событий Советско-польской войны к 1920 году правобережная часть от реки Збруч снова была присоединена к Польше, а современная Хмельниччина, Брацлавщина стала СССР в качестве УССР. Граница Польши и СССР прошла по реке Збруч. К 1939 году польские территории Подолья также стали относиться к УССР. В период Второй мировой войны, 1941–1944 годы, Подолье было оккупировано немецко-румынскими захватчиками.